Manuel Camacho fue secretario de Relaciones Exteriores así como intermediario y comisionado para el conflicto con el Ejercito Zapatista en 1984.También fungió como regente del Distrito Federal entre 1988 y 1993.
En 1988, una vez designado Carlos Salinas de Gortari candidato del PRI a la presidencia de la República, Camacho Solís fue nombrado secretario general del CEN del PRI y luego de las elecciones del 6 de julio de ese año, fue nombrado jefe del Departamento del Distrito Federal.
Después de haber renunciado al DDF por no haber sido designado candidato del Revolucionario Institucional a la presidencia de la República el entonces presidente Salinas de Gortari, lo designó como secretario de Relaciones Exteriores.
Ante el surgimiento del Ejército Zapatista de Liberación Nacional el 1 de enero de 1994, fue nombrado coordinador para el diálogo y la reconciliación en Chiapas y después de intensas negociaciones con el EZLN logró la firma de un tratado preliminar de cese al fuego.
En 1999 el expriista anunció la fundación del Partido del Centro Democrático que en el año 2000 lo postuló a la Presidencia de la República, sin embargo su organización partidista apenas logró el 0.6 por ciento de votos por lo cual perdió su registro condicionado por el IFE.
En 2003 fue postulado por el Partido de la Revolución Democrática como diputado federal y en 2012 al Senado de la República.
Siendo senador del Partido de la Revolución Democrática, Manuel Camacho Solís reveló cómo desde Estados Unidos a él y a Vicente Fox les fue ofrecida la presidencia de México a cambio de entregar PEMEX:»La diferencia es que yo no acepté», dijo en tribuna el senador Camacho.